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Prof. Sebastian Springer

Molecular Mechanisms of the Immune Response and Immuno-Biotechnology
School of Science
Constructor University Bremen gGmbH
28759 Bremen / Germany
Phone number
+49 421 200-3243
Email Address
sspringer@constructor.university
Office
Research II, Room 111
Research

Our research is in the area of immunology, molecular cell biology, and biochemistry, specifically on the intracellular transport of membrane proteins of the immune system, and its regulation.

Our favorite model system are major histocompatibility complex (MHC) class I molecules, which are present on all nucleated cells. They play a central role in the mammalian immune defence against viruses, intracellular bacteria, and cancer, since they carry fragments of many intracellular proteins to the surface of the cell, where they can be surveyed by cytotoxic T lymphocytes (CTL). If the CTL find that unusual proteins (for example, non-self) are produced in the cell, they induce it to undergo apoptosis. This way, the production sites of viruses are eliminated.

The intracellular transport of MHC class I molecules is very interesting, since it is regulated by the presence of the bound peptide fragment. Only with a bound peptide, class I molecules travel to the cell surface. We are asking what changes are brought about in the structure of the class I molecule by the peptide, how these changes are read out by the cell, and how the decision is made to localize the class I molecule either inside the cell, or on its surface.

A second project area concerns the introduction of soluble substances, for example peptides or second messengers, into cells, either to manipulate their behavior or to make measurements. We work with biophysicists who design micrometer-sized capsules that can be opened inside the cells. This system is also used to study MHC class I molecules.

Our main methods are laser confocal fluorescence microscopy, cell biological protein transport experiments (pulse chases), biochemical in vitro assays of intracellular transport processes, and biophysical assays with purified proteins.

Selected Publications
CV

2001 to date: Professor of Biochemistry and Cell Biology

1996 - 2001: Postdoctoral Fellow with Randy Schekman, University of California, Berkeley

1992 - 1996: PhD student with Alain Townsend, Oxford University, UK

1985 - 1992: Diplom student in Biochemistry, Tübingen University, Germany

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Art and Science

We have an exciting collaboration with the Bremen artist, Heike Seyffarth. 

Seyffarth artwork

©️ Heike Seyffarth

Unsere Forschung


Schwerpunkt unserer Forschung ist das Immunsystem. Eine zentrale Rolle in seinem Kampf gegen Virusinfektionen und Krebs spielen die MHC Klasse I-Proteine (engl. major histocompatibility complex class I molecules). Wir untersuchen ihr molekulares Funktionieren und ihren Transport innerhalb der Zelle. Dabei gewinnen wir Erkenntnisse, die auch für andere Proteine und Prozesse grundlegend wichtig sind. Außerdem erarbeiten wir neue Methoden für diagnostische und biotechnologische Verwendungszwecke.


MHC Klasse I-Proteine sind auf der Oberfläche beinahe jeder Zelle unseres Körpers. Sie haben die Aufgabe, Veränderungen von Zellen aufzudecken, die durch das Vorhandensein von intrazellulären Parasiten (z.B. Viren) oder von entarteten Zellstrukturen bei Krebserkrankungen hervorgerufen werden. Solche Veränderungen entstehen während des Krankheitsverlaufs innerhalb der betroffenen Zelle als kleine Proteinfragmente (Peptide), die an die Klasse I-Moleküle binden. Der Klasse I-Peptid-Komplex wird anschließend aus dem Zellinnern an die Zelloberfläche transportiert, wo er den zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) präsentiert wird. Sobald ein CTL einen solchen Komplex und damit das Peptid als pathologische Veränderung erkennt, zerstört er die betroffene Zelle. So wird eine entstehende Krebszelle vernichtet, bevor sie sich vermehren und im Körper ausbreiten kann. Gleiches gilt für virusinfizierte Zellen: Stirbt die Zelle, verlieren die Viren ihren Wirt und damit die Grundlage zur Herstellung neuer Viren; die Ausbreitung der Infektion auf gesunde Körperzellen wird gestoppt.


Der intrazelluläre Transport von Klasse I-Proteinen aus dem Zellinnern bis zur Zelloberfläche ist ein interessanter und hochregulierter Prozess, denn er ist abhängig von der Anwesenheit des Peptids: Nur im Komplex mit einem gebundenen Peptid kann das Klasse I-Protein die Oberfläche erreichen. Leere Klasse I-Proteine ohne Peptidpartner werden im Innern der Zelle zurückgehalten. Der biologische Sinn liegt womöglich darin, dass leere MHC Klasse I-Moleküle auf einer gesunden Zelle keine Peptide binden sollen, die statt aus dem eigenen Innern aus kranken Nachbarzellen stammen; denn dieses Szenario könnte zum Tod einer gesunden Zelle führen.


Die Beladung eines Klasse I-Proteins mit einem Peptid ist ebenfalls hochgradig reguliert. Sie erfolgt mit Hilfe des sog. Peptid-Beladungs-Komplexes (PLC). Es handelt sich hierbei um eine Gruppe verschiedener Proteine, die im Endoplasmatischen Retikulum (ER) – einem Zellkompartiment, in dem neben anderen Substanzen auch Klasse I-Proteine entstehen – die Reifung des Klasse I-Proteine unterstützen und es mit einem passenden Peptid versehen. Der PLC ermöglicht auf diese Weise, dass intakte Klasse I-Peptid-Komplexe hergestellt werden, die die Zelloberfläche erreichen, so dass Virusinfektionen oder tumoröse Zellveränderungen vom Immunsystem erkannt und vernichtet werden können.


Unsere Forschungsarbeit beschäftigt sich mit den Ursachen und Mechanismen des intrazellulären Klasse I-Transports. Wir verwenden hierzu eine Kombination aus zellbiologischen (z.B. Immunfluoreszenz-Mikroskopie), biochemischen (z.B. Proteintransport-Experimente) und biophysikalischen (z.B. Schmelzpunktanalysen) sowie theoretischen Methoden (z.B. Computer-gestützte Modellsimulation). Einige Fragestellungen unserer Arbeitsgruppe sind:

  • Ist die intrazelluläre Retention von leeren Klasse I-Molekülen statisch oder dynamisch? Mit anderen Worten: Werden leere Klasse I-Moleküle, die kein Peptid enthalten, in einem bestimmten Zellkompartiment festgehalten? Oder sind sie in der Lage, zwischen verschiedenen Zellkompartimenten hin und her zu pendeln? Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass leere wie Peptid gebundene Klasse I-Moleküle den Ort ihrer Entstehung, das ER, verlassen können. Während jedoch die beladenen Formen zur Zelloberfläche transportiert werden, zirkulieren die leeren Klasse I-Moleküle zwischen verschiedenen intrazellulären Kompartimenten hin und her und bleiben auf diese Weise durch einem dynamischen Prozess im Zellinnern gefangen.
  • Wie werden Klasse I-Moleküle als „leer“ erkannt? Mit anderen Worten: Wie unterscheiden sich leere und Peptid-gebundene Klasse I-Moleküle voneinander? Wir konnten in Simulationsstudien feststellen, dass die molekulare Struktur von Klasse I in Abwesenheit von Peptid deutlich labiler ist, und somit das Peptid zur Stabilisierung des Moleküls beiträgt. Möglicherweise wird die erhöhte Labilität eines leeren Klasse I-Moleküls von zellulären Komponenten (z.B. dem PLC) erkannt und der intrazelluläre Retentionszyklus eingeleitet.
  • Wie werden leere Klasse I-Moleküle in dem intrazellulären Retentionszyklus festgehalten? Mit anderen Worten: Wer erkennt leere Klasse I-Moleküle und sorgt für ihre intrazelluläre Retention? Wir konnten beobachten, dass Calreticulin, ein Mitglied des PLC, eine wichtige Rolle bei der dynamischen Retention von Klasse I-Molekülen spielt. Da die Anwesenheit von Calreticulin die Bindung von Peptid begünstigt, könnte der intrazelluläre Kreislauf eine funktionelle Rolle bei der Reifung von Klasse I-Molekülen spielen und auch andere PLC-Mitglieder involvieren.
  • Können die anderen Mitglieder des PLC zusammen mit Klasse I das ER verlassen und auch in anderen Zellkompartimenten ihre Funktion erfüllen? Unsere bisherigen Daten bestätigen, dass mindestens zwei weitere PLC-Mitglieder, TAP und Tapasin, außerhalb des ER zu finden sind. Da der PLC eine entscheidende Rolle für die Peptidbindung spielt, liegt die Überlegung nahe, dass die Reifung von Klasse I-Molekülen nicht auf das ER beschränkt ist, sondern auch in anderen Zellkompartimenten stattfinden kann oder sogar muss.
  • Wir bearbeiten außerdem die Endozytose von MHC-Klasse I-Proteinen.
  • Wir haben kleine Moleküle entdeckt, die die Antigenpräsentation manipulieren, indem sie Peptide von Klasse I-Proteinen austauschen. Diese Erfindung wird kommerziell verwertet. 
  • Wir haben auch Methoden entwickelt, die Konformation (Struktur) von MHC-Klasse I-Proteinen zu stabilisieren, indem wir Mutationen anbringen, die dazu führen, dass wir leere (peptidfreie) MHC-Klasse I-Moleküle herstellen können. Diese leeren MHC-Klasse I-Moleküle waren die Grundlage einer erfolgreichen Ausgründung (2019-21), des Tetramer Shop. 

Einblicke in unsere Forschungsarbeit finden Sie auch in der englischen Beschreibung und, natürlich, in unseren Publikationen. Oder schreiben Sie uns!

Videos und Vorträge
  • Dieser Link führt zu Videos der deutschsprachigen Vorträge, die ich zu Themen wie Krebserkrankungen, Immunsystem und Impfungen am Haus der Wissenschaft in Bremen gehalten habe.
  • Ähnliche Präsentationen oder Konsultationen können Sie gerne bei mir anfragen. 
Presseartikel über unsere Arbeit